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Old drug may point the way to new
treatments for diabetes and obesity
ANN ARBOR, February 2013: Researchers at the University of
Michigan’s Life Sciences Institute have found that
amlexanox, an off-patent drug currently prescribed for the
treatment of asthma and other uses, also reverses obesity,
diabetes and fatty liver in mice.
The findings from the lab of Alan Saltiel, the Mary Sue Coleman
director of the Life Sciences Institute, are scheduled to be
published online Feb. 10 in the journal Nature Medicine.
"One of the reasons that diets are so ineffective in producing
weight loss for some people is that their bodies adjust to the
reduced calories by also reducing their metabolism, so that they
are ‘defending’ their body weight," Saltiel said. "Amlexanox
seems to tweak the metabolic response to excessive calorie
storage in mice."
Different formulations of amlexanox are currently prescribed to
treat asthma in Japan and canker sores in the United States.
Saltiel is teaming up with clinical-trial specialists at U-M to
test whether amlexanox will be useful for treating obesity and
diabetes in humans. He is also working with medicinal chemists
at U-M to develop a new compound ¬¬based on the drug that
optimizes its formula.
The study appears to confirm and extend the notion that the
genes IKKE and TBK1 play a crucial role for maintaining
metabolic balance, a discovery published by the Saltiel lab in
2009 in the journal Cell.
"Amlexanox appears to work in mice by inhibiting two genes—IKKE
and TBK1—that we think together act as a sort of brake on
metabolism," Saltiel said. "By releasing the brake, amlexanox
seems to free the metabolic system to burn more, and possibly
store less, energy."
Using high-throughput chemical screening at LSI’s Center for
Chemical Genomics to search for compounds that inhibit IKKE and
TBK1, the researchers hit upon an approved off-patent drug:
amlexanox. They then demonstrated that amlexanox had profound
beneficial effects in both genetic and dietary-induced obese
mice. The chemical lowered the weight of obese mice and reversed
related metabolic problems such as diabetes and fatty liver.
"These studies tell us that, at least in mice, the IKKE/TBK1
pathway plays an important role in defending body weight by
increasing storage and decreasing burning of calories, and that
by inhibiting that pathway with a compound, we can increase
metabolism and induce weight loss, reverse diabetes and reduce
fatty liver," Saltiel said.
The drug has been on the market in Japan for more than 25 years.
However, the researchers don’t yet know if humans respond with
the same pathway, or if the discovery of amlexanox’s
effectiveness in mice can lead to a compound that is safe and
effective for treating obesity and diabetes in humans.
"We will be working hard on that," Saltiel said.
Saltiel’s search for a drug targeting the IKKE/TBK1 pathway was
supported by the Life Science Institute’s Innovation
Partnership, which provides philanthropic funding and business
mentorship to help move promising research toward
commercialization.
The research was also supported by the N¬ational Institutes of
Health, the Michigan
Diabetes Research and Training Center, the Michigan Institute
for Clinical and Health Research, and the Nathan Shock Center in
the Basic Biology of Aging.
Additional authors were Shannon M. Reilly, Shian-Huey Chiang,
Stuart J. Decker, Louise Chang, Martha J. Larsen, John R. Rubin,
Nicole M. White and Irit Hochberg from the Life Sciences
Institute; Maeran Uhm and Jonathan Mowers from the Life Sciences
Institute and Departments of Internal Medicine and Molecular and
Integrative Physiology at the University of Michigan; Michael
Downes, Ruth Yu and Ronald M. Evans from the Salk Institute for
Biological Sciences; Christopher Liddle from the Storr Liver
Unit, Westmead Millennium Institute and University of Sydney,
Australia; and Dayoung Oh, Pingping Li, and Jerrold M. Olefsky
from the Department of Medicine, University of California, San
Diego.
Saltiel is the Mary Sue Coleman director of the Life Sciences
Institute, where his laboratory is located and all his research
is conducted. He is also the John Jacob Abel Collegiate
Professor in the Life Sciences and a professor of internal
medicine and molecular and integrative physiology at University
of Michigan Medical School.
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Un
viejo medicamento puede señalar la senda hacia nuevos tratamientos
de la diabetes y la obesidad
ANN
ARBOR: Los investigadores en el Instituto de Ciencias de la Vida,
en la Universidad de Michigan, han encontrado que Amlexanox,
un medicamento ya sin patente que se receta actualmente para el
tratamiento del asma y otros usos, también revierte la obesidad, la
diabetes y el hígado grasoso en los ratones.
Las
conclusiones obtenidas en el laboratorio de Alan Saltiel, el
Director Mary Sue Coleman del Instituto de Ciencias de la Vida (LSI
por su sigla en inglés), se publicaro en la edición de Internet de
la revisa Nature Medicine.
“Una
de las razones por las cuales las dietas son tan ineficaces para la
obtención de la pérdida de peso en algunas personas es que sus
organismos se ajustan a la reducción de calorías disminuyendo el
metabolismo, de forma que 'defienden' el peso del cuerpo", dijo
Saltiel. "El Amlexanox parece manipular la respuesta metabólica al
almacenamiento excesivo de calorías en los ratones”.
Actualmente se recetan diferentes formulaciones de Amlexanox para el
tratamiento del asma en Japón y de las llagas abiertas en Estados
Unidos. Saltiel ha formado un equipo con especialistas en pruebas
clínicas en la UM para probar si el Amlexanox será útil en el
tratamiento de la obesidad y la diabetes en humanos. También trabaja
con químicos médicos en la UM en el desarrollo de un nuevo compuesto
sobre la base del medicamento y que optimice su fórmula.
El
estudio parece confirmar y extender la noción de que los genes IKKE
y TBK1 desempeñan un papel crucial en el mantenimiento del
equilibrio metabólico, un descubrimiento publicado por el
laboratorio de Saltiel en la revista Cell en 2009.
“El
Amlexanox aparentemente funciona en los ratones inhibiendo dos
genes, el IKKE y el TBK1, que nosotros creemos que untos actúan como
una especie de freno del metabolismo", dijo Saltiel. "Al solar el
freno el amlexanox parece liberar al sistema metabólico para que
queme mes, y posiblemente almacene menos, energía”.
Mediante un análisis clínico de alta productividad en el Centro de
Genómica Química del LSI para la búsqueda de compuestos que inhiban
IKKE y TBK1, los investigadores se toparon con un medicamento
aprobado y ya sin patente: Amlexanox. Luego demostraron que
Amlexanox tiene efectos profundamente benéficos en ratones obesos
tanto por razones genéticas como por inducción con la dieta. El
compuesto redujo el peso en los ratones obesos y revirtió los
problemas metabólicos relacionados tales como la diabetes y el
hígado grasoso.
“Estos estudios nos indican que, al menos en los ratones, la senda
de IKKE/TBK1 desempeña un papel importante en la defensa del peso
corporal mediante el incremento del almacenamiento y la disminución
de la quema de calorías, y que al inhibir esa senda con un compuesto
podemos incrementar el metabolismo e inducir la pérdida de peso,
revertir la diabetes y reducir el hígado grasoso”, dijo Saltiel.
El
medicamento ha estado en el mercado en Japón por más de veinticinco
años.
Pero
los investigadores no saben todavía si los humanos responden a la
misma senda, o si el descubrimiento de la eficacia del Amlexanox en
los ratones puede conducir a un compuesto que sea seguro y eficaz en
el tratamiento de la obesidad y la diabetes en los humanos.
“Vamos a trabajar duro en esto”, dijo Saltiel.
La
búsqueda emprendida por Saltiel de un compuesto que afecte la senda
IKKE/TBK1 ha tenido el apoyo de la Asociación para la Innovación del
Instituto de Ciencias de la Vida, que provee fondos filantrópicos y
mentoría empresarial que ayuden a que la investigación prometedora
avance hacia la comercialización.
La
investigación también tuvo el apoyo de los Institutos Nacionales de
la Salud, el Centro de Investigación y Capacitación sobre Diabetes
de Michigan, el Instituto michican de Investigación Clínica y de la
Salud, y el Centro Nathan Shock en Biología Básica del
Envejecimiento.
Otros
autores incluyen a Shannon M. Reilly, Shian-Huey Chiang, Stuart J.
Decker, Louise Chang, Martha J. Larsen, John R. Rubin, Nicole M.
White e Irit Hochberg del Instituto de Ciencias de la Vida; Maeran
Uhm y Jonathan Mowers de los Departamentos de Medicina Interna y de
Fisiología Molecular e Integrativa, del Instituto de Ciencias de la
Vida en la Universidad de Michigan; Michael Downes, Ruth Yu y Ronald
M. Evansdel Instituto Salk de Ciencias Biológicas; Christopher
Liddle de la Unidad Storr de Hígado en el Instituto Westmead
Millennium Institute y la Universidad de Sydney en Australia; y
Dayoung Oh, Pingping Li y Jerrold M. Olefsky del Departamento de
Medicina de la Universidad de California, San Diego.
Saltiel es el Director Mary Sue Coleman del Instituto de Ciencias de
la Vida donde está ubicado su laboratorio y donde se conduce toda su
investigación. Saltiel es también Profesor Colegiado John Jacob Abel
en el Instituto de Ciencias de la Vida y profesor de medicina
interna y de fisiología molecular e integrativa en la Escuela de
Medicina de la Universidad de Michigan.
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